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SGLT-2抑制剂 (钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)

SGLT-2抑制剂是一类口服降糖药，通过其独特的肾脏作用机制，不仅能有效控制血糖，还显示出强大的心血管和肾脏保护作用。常见的药物包括：

• 达格列净 (Dapagliflozin, 安达唐®)

• 恩格列净 (Empagliflozin, 欧唐静®)

• 卡格列净 (Canagliflozin, 怡可安®)

• 艾格列净 (Ertugliflozin)

一、作用机制 (Mechanism of Action)
一、作用机制 （Mechanism of Action）

SGLT-2抑制剂的作用机制是“多效性”的，除了降糖外，还有一系列心肾保护作用。

1. 核心降糖机制：

   • 肾脏每天会过滤大量的葡萄糖，其中约90%由近端肾小管的SGLT-2蛋白重吸收回血液。

   • SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2蛋白，阻止葡萄糖被重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出。
     SGLT-2 抑制剂通过抑制 SGLT-2 蛋白 ，阻止葡萄糖被重吸收， 使过量的葡萄糖从尿液中排出 。

   • 特点： 这种降糖作用不依赖于胰岛素的分泌水平，因此在2型糖尿病的各个阶段都有效，且单独使用时低血糖风险极低。

2. 心血管和肾脏保护机制（更重要的部分）：

   • 渗透性利尿： 尿糖排出时会带走水分，产生温和的利尿效果，降低血容量，减轻心脏前负荷，从而改善心力衰竭症状。

   • 降低血压： 通过利尿和排钠作用，可使收缩压下降3-5 mmHg。

   • 减轻体重： 每天约有70克葡萄糖（约280千卡热量）从尿中排出，长期使用可导致2-3公斤的体重下降。

   • 改善肾脏血流动力学： 通过恢复肾小球的“管-球反馈”机制，降低肾小球内部的高压力和高滤过状态，从而延缓肾功能恶化，减少蛋白尿。这是其强大的肾脏保护作用的核心。

   • 改善心肌能量代谢： 促进酮体生成，而酮体是比葡萄糖更高效的心肌能量来源，尤其是在心力衰竭状态下，可以改善心肌功能。

二、用法与用量

• 用法： 通常为每日一次，口服，一般建议在早晨服用。可与食物同服，也可不同服。

• 用量（以常见药物为例，具体需遵医嘱）：

  • 达格列净 (Dapagliflozin):  达格列净 （Dapagliflozin）：

    • 起始剂量：5 mg，每日一次。

    • 最大剂量：10 mg，每日一次。用于治疗心衰和慢性肾病时，通常直接使用10 mg。

  • 恩格列净 (Empagliflozin):

    • 起始剂量：10 mg，每日一次。

    • 最大剂量：25 mg，每日一次。用于心衰和肾病时，也常使用10 mg。

  • 卡格列净 (Canagliflozin):

    • 起始剂量：100 mg，每日一次。

    • 最大剂量：300 mg，每日一次。

注意： 肾功能（eGFR）水平会影响剂量的选择，但近年来随着研究证据的增加，SGLT-2抑制剂在eGFR较低患者中的使用限制已大大放宽。

三、副作用 (Side Effects)  三、副作用 （Side Effects）

1. 常见副作用：

   • 生殖器真菌感染： 这是最常见的副作用（女性>男性），因为尿液中含糖为真菌生长提供了“培养基”。注意个人卫生可显著降低风险。

   • 泌尿道感染 (UTI)： 风险轻度增加。

   • 容量不足相关反应： 如口渴、头晕、体位性低血压。尤其在与利尿剂联用或老年患者中更易发生。

2. 罕见但需警惕的严重副作用：

   • 正常血糖酮症酸中毒 (Euglycemic DKA, eDKA)： 一种危险的状况，患者出现酮症酸中毒，但血糖可能正常或仅轻度升高，容易被漏诊。在患者因手术、禁食、脱水、急性疾病等情况下风险增加。

   • 福尼尔坏疽 (Fournier's Gangrene)： 一种极其罕见但危及生命的会阴部坏死性筋膜炎。

   • 下肢截肢风险： 主要在早期卡格列净的研究中观察到风险轻微增加，但在后续大型研究中未得到证实或风险极低。提示需注意足部护理。

四、禁忌症 (Contraindications)
四、禁忌症 （Contraindications）

• 对药物任何成分有严重过敏史。

• 1型糖尿病患者（通常不推荐，因DKA风险显著增高）。
  1 型糖尿病患者 （通常不推荐，因 DKA 风险显著增高）。

• 严重肾功能不全或终末期肾病、透析患者（过去是绝对禁忌，但现在基于其肾脏保护作用，使用界限正在放宽，主要用于延缓肾病进展而非降糖，需专科医生评估）。

五、注意事项 (Precautions)

• 补水： 告知患者在服药期间应适量增加饮水，尤其在炎热天气或腹泻、呕吐时，以防脱水。

• “病假规则” (Sick Day Rules)： 当患者出现严重感染、发烧、呕吐、腹泻，或需要禁食进行手术时，应暂时停用SGLT-2抑制剂，以降低eDKA风险。待身体恢复正常饮食后再重新服药。

• 个人卫生： 保持会阴部清洁干燥，以预防生殖器感染。

• 监测肾功能： 开始治疗前和治疗期间应定期监测肾功能（eGFR）。治疗初期eGFR可能会有轻微、可逆性的下降，这是药物起效的正常现象。

• 联合用药： 与利尿剂联用时，需警惕低血压风险。与胰岛素或磺脲类药物联用时，会增加低血糖风险，可能需要减少后两者剂量。

六、在老年慢性病管理中的应用

SGLT-2抑制剂在老年慢性病管理中扮演着极为重要的角色，因为老年患者常同时患有多种疾病（糖尿病、高血压、心衰、肾病），而SGLT-2抑制剂能“一箭多雕”。

• 巨大优势：

  1. 多重获益： 同时管理血糖、血压、体重、心衰和肾病，有助于简化用药方案（减少药丸数量）。

  2. 低血糖风险低： 单独使用时几乎不引起低血糖，对老年人尤其安全，可避免因低血糖导致的摔倒、意识障碍等严重后果。

  3. 心衰治疗的基石： 无论是否有糖尿病，SGLT-2抑制剂已成为射血分数降低（HFrEF）和射血分数保留（HFpEF）心衰的基础治疗药物之一，能显著降低心衰住院和心血管死亡风险。

  4. 延缓肾病进展： 对于合并慢性肾病的老年患者，能有效延缓eGFR下降速度，推迟进入透析的时间。

• 特别注意事项：

  1. 脱水和摔倒风险： 老年人对血容量变化更敏感，体位性低血压风险更高，需密切关注，并从低剂量开始使用。

  2. 感染风险： 老年人免疫力较低，需加强卫生宣教，预防泌尿生殖系统感染。

  3. 肾功能评估： 在起始用药时更需谨慎评估肾功能，并密切监测。

  4. 个体化评估： 对非常虚弱、有严重营养不良或反复感染史的老年患者，需权衡利弊。

七、最新进展与未来展望

SGLT-2抑制剂的发展是现代医学的典范，其适应症不断拓宽。

1. 从“降糖药”到“心肾保护药”的华丽转身：

   • 心力衰竭： 基于DAPA-HF、EMPEROR-Reduced等研究，SGLT-2抑制剂被批准用于治疗HFrEF（射血分数降低的心衰），无论患者是否患有糖尿病。随后，EMPEROR-Preserved等研究证实其对HFpEF（射血分数保留的心衰）同样有效，填补了该领域的重大空白。

   • 慢性肾脏病 (CKD)： 基于DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY等里程碑式研究，SGLT-2抑制剂被批准用于治疗慢性肾脏病，无论患者是否患有糖尿病，以延缓疾病进展。

2. 当前地位：

   • 对于合并动脉粥样硬化性心血管病、心力衰竭或慢性肾脏病的2型糖尿病患者，SGLT-2抑制剂是首选或优先推荐的降糖药物之一。

   • 对于心力衰竭和慢性肾脏病患者，它已成为与糖尿病无关的基础治疗药物。

3. 未来展望：

   • 急性心肌梗死后： 研究正在探索其在急性心梗后改善预后的作用。
     急性心肌梗死后： 研究正在探索其在急性心梗后改善预后的作用。

   • 非酒精性脂肪肝 (NAFLD/NASH)： 初步研究显示其可能改善肝脏脂肪变和纤维化。

   • 其他领域： 探索其在1型糖尿病（特定人群）、改善认知功能、预防房颤等方面的潜力。

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总结：
SGLT-2抑制剂通过独特的排糖机制，实现了降糖、降压、减重、保护心脏和肾脏的多重功效。它已经从一个单纯的降糖药，发展成为管理心力衰竭和慢性肾脏病的基石药物，尤其适合患有多种慢性病的老年患者。在使用时，虽然获益巨大，但必须关注其脱水、感染和罕见严重副作用的风险，并遵循医嘱进行个体化治疗和密切监测。